Drogues

Quelles sont les 3 voies métaboliques des curares non dépolarisants?




Les curares sont des myorelaxants utilisés au cours de l’anesthésie générale pour assurer un relâchement musculaire adéquat. Issus de la d-tubocuranine, ils présentent le vieux poison des chasseurs indiens de la forêt amazonienne.

curares

La d-tubocuranine, extraite du Chondodendron tomensum, présente la référence des curares non dépolarisants.

Après la description, par Claude Bernard, de son mécanisme d’action au sein de la jonction neuromusculaire, l’introduction de la d-tubocuranine en anesthésie a permis une véritable révolution de cette discipline.

Métabolisme hépatique

Au niveau du foie, le pancuronium et le vécuronium sont désacétylés sur les carbones en position 3 et 17, et forment ainsi les dérivés  17-désacétyl, 3,17-désacétyl et le 3-désacétyl.

curares rocuronium pancuronium le vécuronium

Le métabolite 3-désacétyl est doté d’une activité curarisante puissante (environ 50 % de l’activité de la molécule mère).

Commercialisé sous le nom d’Esmeron, le rocuronium, ne semble pas être métabolisé. Il subit une légère décsacétylation au niveau du foie (<10%). Dans une étude récente, les chercheurs ont mis en évidence la présence d’un dérivé de faible concentration plasmatique, le 17-désacétylrocuronium, suite au métabolisme du rocuronium.

Toutefois, les auteurs suggèrent que l’mpureté de l’ampoule utilisée au cours de l’étude serait à l’origine de la détection de ce dérivé.  Ce dérivé, 20 fois plus puissant que le rocuronium, n’a pas été retrouvé au cours d’autres études.

Les métabolites issus de la dégradation de ces molécules sont actifs.

  • Le pancuronium est excrété à 70% par les reins et à 30% par voie biliaire.
  • Le vécuronium est excrété à 40% par voie rénale et à 60% par voie biliaire
  • Le rocuronium est excrété principalement par voie biliaire (> 70%) et modestement par voie rénale (< 30%).

Voie de hofmann et hydrolyse plasmatique autre que pseudocholinestérase

L’atracurium et le cisatracurium sont caractérisés par leur capacité de s’éliminer en partie de façon organo-dépendante.

En effet, le métabolisme de l’atracurium occure au niveau plasmatique par la réaction d’élimination d’Hofmann et par une hydrolyse ester enzymatique indépendante des pseudocholinestérases [1].



La voie d’Hofmann est une réaction chimique qui dépend essentiellement de la température et du pH du milieu: le métabolisme est d’autant plus rapide que le pH est basique et que la température est élevée.

Quant au cisatracurium, à température et pH physiologiques, son hydrolyse ester s’avère quantitativement moins importante que pour l’atracurium.

Les dérivés issus de ces réactions métaboliques sont:

  • Les métabolites monoacrylate, alcool et acide quaternaires ⇒ En faible quantité
  • La laudanosine

Tous ces métabolites sont inactifs. en d’autres termes, ils sont dépourvus de toute action curarisante. Leur élimination est essentiellement rénale.

Cependant, il a été démontré à plusieurs reprises que la laudanosine est potentiellement neurotoxique étant donné qu’elle diffuse dans le liquide céphalorachidien. Elle possède une activité convulsivante chez l’animal [2] et tend à s’accumuler chez l’insuffisant rénal.

Métabolisme par les pseudocholinestérases plasmatiques

Fabriquées par le foie, les cholinestérases plasmatiques hydrolysent le mivacurium. Cette dégradation met fin à l’action pharmacologique de ce curare étant donné que les métabolites sont dépourvus de toute activité curarisante.

Toutefois, la durée d’action de ce curare peut varier d’un patient à un autre vu que cette activité cholinestérasique n’est pas stable. Elle dépend de l’état physiologique du sujet et peut varier dans certaines circonstances pathologiques (allongement de la durée d’action en cas de cirrhose ou de déficit congénital).

Références

[1] Merrett RA, Thompson CW, Webb FW. In vitro degradation of atracurium in human plasmaBr J Anaesth 1983 ; 55 : 61-6.

[2] Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL. Cardiovascular and neurological effects of laudanosine. Studies in mice and rats, and in conscious and anaesthetized dogs. Br J Anaesth 1987 ; 59 : 218-25.

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